研究背景
不可切除晚期恶性黑色素瘤对于传统肿瘤治疗手段敏感性欠佳，预后较差。传统一线化疗金标准药物达卡巴嗪在恶性黑色素瘤中的有效率也仅有7%~13%，既往5年生存率约为10%。随着治疗手段的革新，尤其是靶向治疗和免疫治疗的问世，让恶性黑色素瘤的治疗曙光初现。对于合并BRAF突变的黑色素瘤患者，BRAF抑制剂譬如达拉非尼单药或者联合MEK抑制剂的有效率可达到50%~70%，无疾病进展生存期可达5~14.9个月，疗效远超化疗等传统药物。而对于BRAF野生型患者，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗类药物以绝对的优势占据了治疗方案的首选地位。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗单药或者联合伊匹木单抗已经获FDA批准与NCCN指南推荐，成为晚期恶性黑色素瘤（BRAF野生型）一线标准治疗方案。纳武利尤单抗的获批基于CheckMate 066研究，该研究对比了纳武利尤单抗单药一线治疗晚期恶性黑色素瘤和传统金标准药物达卡巴嗪的疗效和安全性差异，并于2019在JAMA Oncology发表3年生存数据。纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组的总生存期（OS）分别为37.5个月和11.2个月，3年OS率分别为51.2%和21.6%，3年PFS率分别为32.2%和2.9%。以上数据说明，纳武利尤单抗治疗恶性黑色素瘤比传统疗法更具优势。近日，该研究组于Journal of Clinical Oncology杂志公布了试验的5年生存数据，进一步证实了纳武利尤单抗的长期疗效和安全性。
研究方法
CheckMate 066研究是一项随机双盲III期对照临床试验，共纳入418名患者。所有患者均≥18岁，ECOG评分≤1分，经组织病理确诊为恶性黑色素瘤，且属于无法手术切除的III期及IV期BRAF野生型。所有患者按照1:1随机分配至纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组接受治疗。纳武利尤单抗组(最终n=210)患者予以纳武利尤单抗3 mg/kg静脉滴注，每2周为一个治疗周期；对照组(最终n=208)予以达卡巴嗪组1000mg/m2静脉滴注，每3周为一个治疗周期。若患者出现疾病进展或者无法耐受的毒性则治疗终止。研究根据患者的PD-L1表达情况、LDH值等对结果进行了分层分析，主要的评价指标包括主要终点总生存期（OS）和无疾病进展生存期(PFS)、客观反映率（ORR）、安全性（不良事件AE）等次要终点。
研究结果
疗效评价
纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组的中位OS分别为37.3个月（25.4~51.6个月）和11.2个月（9.6~13.0个月），5年OS率分别为39%和17%；中位PFS分别为5.1个月（3.5~12.2个月）和2.2个月（2.1~2.5个月），5年PFS率分别为28%和3%；ORR分别为42%（89/210）和14%（30/208）。纳武利尤单抗组中有27例（30%）的缓解时间≥60个月，达卡巴嗪组0例患者缓解持续时间≥5年。纳武利尤单抗组有42例（20%）达到CR，其中37例（88%）存活超5年；总体数据纳武利尤单抗组评价为CR、PR、SD和PD患者的5年OS率分别为84%、72%、27%和27%；评价为CR、PR和SD患者的5年PFS率分别为75%、67%和30%（表1、图1）。
表1 5年随访药物反应数据
图1 5年随访生存数据
值得注意的是，在进行5年生存数据分析时， 纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组分别有75例（36%）和30例（15%）患者仍然存活，并予以跟踪随访。纳武利尤单抗组中有62例（83%）尚未接受后续治疗。此外，5年分析时，纳武利尤单抗组有55例没有进展，纳武利尤单抗治疗的患者有96%尚未接受后续治疗。
亚组分层分析
在LDH正常（n=244）的患者组群中，纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组的5年OS率分别为48%和24%，5年PFS率分别为32%和4%；对于LDH高于正常范围值的患者（n=153）组群，5年OS率则分别为27%和7%，5年PFS率分别为21%和0%。
在PD-L1＜5%（n=243）的患者组群中，纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组的5年OS率分别为34%和20%，5年PFS率分别为21%和3%；PD-L1≥5%的患者（n=120）5年OS率分别为52%和17%，5年PFS率分别为43%和4%（图2）。
图2 分层分析数据
安全性评价
在这项长期分析中，安全性与之前的报告相似。纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组三级以上较为严重不良反应事件发生率分别为16%和18%，因不良反应停止治疗的患者比例分别为5%和2%。对于治疗时间≥3年的患者，纳武利尤单抗组（n=42）有21例（50%）在第5年时报告了在3年分析中未报告的不良反应；发生率超过2%的不良事件分别为疲劳乏力（n=3）、淀粉酶升高（n=2）、脂肪酶升高（n=2）和瘙痒（n=2）。在出现过纳武利尤单抗导致的白癜风的患者组群中（n=34），ORR为71%，达卡巴嗪组中有1例出现白癜风的患者达到PR，两个治疗组均无治疗相关死亡案例。
讨论
对于BRAF野生型不可切除晚期恶性黑色素瘤患者，PD-1单抗类药物是一线标准治疗方案。从Checkmate 066研究获得的5年长期生存数据可以看出，对比传统金标准药物达卡巴嗪，纳武利尤单抗的生存获益具有突破性的提升。死亡风险降低50%、疾病进展率降低60%、中位5年生存期比达卡巴嗪组延长26.1个月，这些增益也在另一项研究Checkmate 067中得到证实。Checkmate 067研究使用纳武利尤单抗单药或者联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗治疗BRAF野生型的不可切除晚期初治恶黑患者，结果显示纳武利尤单抗单药亚组的5年OS率和PFS率分别为43%和32%，与本研究报道的39%和28%的比率相当。当抗PD-1药物与伊匹木单抗联合使用时，可以取得更大的生存获益(5年OS率可达52%)，但对一些患者的毒性增加。因此，可靠的预测标志物来指导患者的治疗方案选择显得尤为重要。
在本研究的亚组分层分析中，对于LDH高于正常范围的患者，不论是使用纳武利尤单抗还是达卡巴嗪，其5年PFS率和OS率均明显降低，因此LDH更倾向于作为预后因素。PD-L1表达≥5%的患者组群对于纳武利尤单抗治疗后的5年OS率及PFS率均高于PD-L1表达＜5%的组群，但PD-L1表达对于达卡巴嗪组的数据无明显影响。尽管PD-L1的表达和PD-1单抗类药物疗效相关已成为共识，但对于PD-L1表达＜5%的组群，使用纳武利尤单抗的临床获益均大于达卡巴嗪组，所以研究得出纳武利尤单抗的疗效相较于达卡巴嗪呈全面超越这一结论，即使对于PD-L1低表达的患者亦如此。
PD-1类药物相较于分子靶向药物的一大优势是，即使在治疗停止后依然有可能让疾病处于稳定无进展的状态。本研究再次证明了这一结论，接受纳武利尤单抗治疗在第5年依然存活的患者中，有37例患者疗效评价为CR，其中29名患者（78%）至此再也没接受过任何系统性治疗，这种持续缓解有望达到恶性黑色素瘤的治愈标准。目前，已经有临床试验在研究PD-1单抗类药物在达到CR后停止治疗对比达到CR后继续维持两年治疗的效果，我们拭目以待。
本研究的5年生存分析结果再次证实了纳武利尤单抗相较于达卡巴嗪不论是无疾病进展生存时间、总生存期还是客观缓解率等指标均具有显著优势，且对于PD-L1低表达的患者这种优势依然存在。本研究还再次增加了纳武利尤单抗单药治疗有益于改善长期生存的证据，对于达到完全缓解的患者，即使没有后续的全身系统性治疗，这种缓解也可以在停止治疗后继续维持。
参考文献
[1] Caroline Robert et al.Five-Year Outcomes With nivolumab in Patients With Wild-Type BRAF Advanced Melanoma. J Clin Oncol,Sep 2020.
[2] Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Five-year survival outcomes for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001. Ann Oncol, Aug 2019.
